FISIOPATOLOGÍA DE LA POLICITEMIA

Se emplea el término policitemia para describir un recuento eritrocito elevado. De hecho, puede aplicarse a cualquier estado en la cual exista un significativo aumento, por encima de lo normal, del número de eritrocitos o de los niveles de hematocrito o hemoglobina. Se reconoce dos tipos: 1) relativo, en el cual existe una reducción del volumen plasmático con una masa corpuscular normal, y 2) verdadero, en el cual hay un aumento real de la masa corpuscular. Todavía hoy se utilizan estas subdivisiones de la policitemia, aunque por lo general se denominan policitemia relativa y policitemia absoluta, respectivamente. Este último grupo está dividido en policitemia primaria o policitemia vera, y la policitemia secundarias. Es ésta una clasificación útil puesto que en la práctica clínica es importante primero decidir si se trata de policitemia absoluta o relativa y, en el primer caso, determinar si la policitemia se debe a una proliferación anormal de los precursores eritrocíticos, o es secundaria a algunos de los numerosos estados que pueden producir aumento de la masa corpuscular.

El índice de proliferación de los precursores eritrocíticos está regulando por el nivel de eritropoyetina. Puede haber policitemia si por cualquier motivo los precursores eritrocíticos deben proliferar independientemente de la eritropoyetina. También puede ocurrir como respuesta a un aumento de la producción de eritropoyetina mediada por una respuesta adecuada, como la hipoxia. Otro posible mecanismo sería la producción de mayores cantidades de eritropoyetina en situaciones en las cuales se ha perdido la supresión por retroalimentación normal por un adecuado contenido de oxígeno de los eritrocitos circulantes. Esta producción inadecuada de eritropoyetina podría ser consecuencia de su secreción por tumores.

I.-POLICITEMIA ABSOLUTA

La policitemia absoluta, por definición, un estado en el cual la masa corpuscular está considerablemente elevada. Puede ser consecuencia de una proliferación anormal de los precursores eritrocíticos, de etiología desconocida, o de diversas enfermedades asociadas con un aumento de la producción de eritropoyetina.

a) POLICITEMIA VERA.

La policitemia vera es la consecuencia de la proliferación anormal de los precursores eritrocíticos y, a menudo, de los demás elementos figurados de la sangre. Es una enfermedad de la familia de las denominadas enfermedades mieloproliferativas, que se caracterizan por la proliferación anormal de los elementos figurados de la sangre, los eritrocitos, leucocitos y plaquetas pueden estar afectadas en diferentes combinaciones. Los trastornos cubren un amplio espectro, que va desde la policitemia vera, pasando por la trombocitemia hemorrágica, hasta la leucemia mieloide crónica y la mieloesclerosis.

La policitemia vera es consecuencia de la proliferación anormal de los precursores eritrocíticos derivados de un solo clon y, probablemente, de una única “stem cell”. Se cree que el defecto básico en esta enfermedad es un cambio de la constitución genética de esta célula, de tal modo que su progenie prolifera independientemente de los mecanismos de control normales que intervienen en la eritropoyesis. El mayor número de leucocitos y plaquetas que se encuentra a menudo en esta enfermedad sugiere que esta proliferación anormal no está limitada a la línea eritroide.

La viscosidad de la sangre aumenta en modo exponencial con la elevación del hematocrito. El transporte de oxígeno óptimo tiene lugar con valores de hematocrito intermedios de alrededor del 40 al 50%. Si no actúan mecanismos de compensación, habrá un índice reducido de transporte de oxígeno con un ligero aumento del hematocrito. En efecto, la tensión de oxígeno de los tejidos en animales hipervolémicos se mantiene relativamente normal, se logra este grado de compensación porque hay aumento de la volemia total, sobre todo del volumen plasmático, y un volumen mínimo cardiaco aumentando. Además, el lecho vascular periférico se agranda, lo cual lleva a un descenso de la resistencia periférica. En realidad con un hematocrito del 60% estos cambios producen un aumento del transporte del oxígeno. Castle resumió la situación de la siguiente manera: “el nivel de homeostasis de la hemoglobina y el transporte del oxígeno dependen de las influencias independientes y opuestas de la viscosidad de la sangre y el volumen sanguíneo”. La hipervolemia en sí aumenta el transporte de oxígeno debido a que el aumento del contenido de oxígeno de la sangre y del volumen minuto cardiaco compensan con exceso el aumento de la viscosidad de la sangre. Sin embargo, la policitemia vera es una enfermedad de la edad media y avanzada, y si existen trastornos cardiovasculares asociados, como hipertensión o coronariopatía, estos mecanismos de compensación pueden alterarse. Sobre todo es probable que así ocurra con niveles de hematocrito muy elevados, en que puede haber un notable aumento de la carga de trabajo tanto del lado izquierdo como el derecho del corazón, debido a la gran viscosidad de la sangre en la circulación sistémica y pulmonar. En realidad, con hematocrito superiores al 60% está reducido el transporte de oxígeno.

Las complicaciones de la policitemia vera puede relacionarse con los cambios hemodinámicos y la función anormal de la línea celular aberrante. Probablemente los episodios trombolíticos son el resultado del reducido flujo de sangre espesa, viscosa, junto con elevados recuentos plaquetarios que comúnmente acompañan a la enfermedad y las anomalías asociadas de la función plaquetaria. Dichos episodios pueden afectar los vasos cerebrales en el lado arterial o venoso y tienen especial predilección por los sistemas venosos porta y hepático. El daño de la mucosa intestinal luego de un episodio trombótico explicaría la alta incidencia de ulceración mucosa. No se entiende el porque de la tendencia hemorrágica. No existen defectos constantes en los factores de la coagulación, pero a menudo la función de las plaquetas es anormal: se han comprobado en especial anomalías de la agregación e interacciones con la adrenalina y el colágeno. Las manifestaciones hemorrágicas o trombóticas de la enfermedad, junto con las complicaciones cardiovasculares debidas a aumento de trabajo cardíaco, son las causas más comunes de morbilidad o mortalidad.

Debido al aumento de la actividad hematopoyética y de recambio de los precursores eritrocíticos, muchos pacientes con policitemia vera presentan hiperuricemia y gota secundaria. Por el mismo puede haber deficiencia de ácido fólico; el paciente está anémico únicamente para volver a estar policitémico después de la terapéutica con folato. El prurito, que es un acompañante común, no tiene explicaciones aun cuando se ha sugerido que se debería a hiperhistaminemia.

b) POLICITEMIA SECUNDARIA ABSOLUTA

Puede producirse policitemia secundaria cuando hay hipoxia de los tejidos y, en consecuencia, una elaboración compensadora de eritropoyetina, o cuando la oxigenación de los tejidos es normal pero la producción de eritropoyetina es inadecuada.

Producción compensadora de eritropoyetina

Grandes alturas.

La baja PO2 de las grandes alturas disminuye la saturación de oxígeno arterial. Luego del ascenso rápido a grandes alturas hay un aumento de volumen minuto cardiaco y de la ventilación que ocasiona una reducción del gradiente de oxígeno entre el aire atmosférico y el alveolar, pero que causa también cierto grado de alcalosis. El efecto de esta alcalosis es desplazar la curva de disociación del oxígeno hacia la izquierda. Sin embargo, dentro de las 24 horas del ascenso se produce un aumento de la concentración de 2,3- difosfoglicerato y ATP en los eritrocitos que desplaza hacia la derecha la curva de disociación del oxígeno y, de tal modo facilita la entrega de oxígeno a los tejidos. A los pocos días se observa reticulocitos y luego un ascenso constante del hematocrito. Esto va acompañado por una altura del volumen total que permite que la mayor masa corpuscular mejore el transporte de oxígeno. Estos cambios están asociados con alteraciones adaptativas de las enzimas de los tejidos y de la distribución regional del flujo sanguíneo cuyo mecanismo es menor claro. El resultado general es que un individuo aclimatado expuesto a aire con una presión de dos tercios a la mitad de la atmosférica, no experimenta un grado de hipoxia de los tejidos mayor que el necesario para movilizar y mantener los mecanismos de aclimatación.

Enfermedad cardiopulmonar.

La enfermedad pulmonar obstructiva de oxígeno arterial, y puede tener un pronunciado aumento del hematocrito. Sin embargo, existen considerables variaciones de la respuesta eritropoyetica en enfermedades torácicas crónicas, y no es constante la relación entre el grado de desaturación de oxígeno arterial y la masa corpuscular. Esto se debería en parte a una mayor producción de 2,3- difosfoglicerato con el consiguiente desplazamiento hacia la derecha de la curva de disociación del oxígeno, pero que no es de mayor amplitud que el desplazamiento observado a grandes alturas. Otro factor sería la reducción de la eritropoyesis secundaria a infección crónica, que se observa con frecuencia en pacientes con enfermedad pulmonar crónica. A veces, los pacientes insuficiencia respiratoria tiene un nivel de hematocrito extraordinariamente alto y esto se sumaria a la carga de trabajo cardiaco, sobre todo del ventrículo derecho, que ya está aumentada debido a la enfermedad pulmonar y a la hipertensión pulmonar secundaria a la hipoxia.

Shunt de derecha a izquierda.

Los infantes con cardiopatía congénita pueden tener profunda desaturación de oxígeno arterial con cianosis pronunciada y un grado máximo de policitemia. En realidad, los niveles hematocrito en estos infantes pueden ser más elevados que en cualquier otra enfermedad. A menudo, este fenómeno está acompañado por trombosis venosa, en especial durante periodos de enfermedad intercurrente y deshidratación. Con frecuencia dichos infantes presentan trombocitopenia y un defecto de la coagulación, quizás como consecuencia de una deficiencia relativa de fibrinógeno relacionada con los niveles de hematocrito excepcionalmente elevados. En cardiopatías adquiridas y en la insuficiencia cardiaca congestiva puede haber un grado leve de policitemia, aunque a menudo es exagerada por una policitemia relativa que se produce debido a la deshidratación que ocasiona la terapéutica con diuréticos. La policitemia moderada de la enfermedad hepática se debe, probablemente, a la presencia de shunt arteriovenoso pulmonar adquirido entre los sistemas porta y pulmonar.

Ventilación alveolar deficiente.

La hipoventilación alveolar puede causar hipoxia arterial, hipercapnia, cianosis, somnolencia y policitemia secundaria. Se ha descrito hiperventilación alveolar en pacientes que sufrieron accidentes cerebrovasculares, con parkinsonismo, encefalitis, sobredosis de drogas y como enfermedad primaria. La hipoventilación alveolar periférica se observa en pacientes con alteración mecánica de la pared torácica, sobre todo asociada con enfermedad neuromuscular, o como parte del síndrome de Pickwick, en la cual la obesidad es, aparentemente, uno de los principales factores.

Transporte de oxígeno deficiente y producción adecuada de eritropoyetina. La hipoxia relativa de los tejidos puede aparecer en presencia de una saturación de oxígeno arterial normal en cualquier circunstancia que altere la fijación o la libertad de oxígeno por la hemoglobina. La exposición crónica a monóxido de carbono provoca un aumento de las concentraciones de carboxihemoglobina, que desplaza hacia la izquierda la curva de disociación del oxígeno. Esto constituye la base de la policitemia moderada de algunos pacientes que fuman con exceso. Diferentes hemoglobinas anormales son causa de las policitemias genéticas o familiares. En cada caso el aumento de la afinidad por el oxígeno es resultado de la sustitución de un solo aminoácido en una parte crítica de la molécula de hemoglobina, que interfiere en la interacción de la subunidad o la fijación de 2,3. difosfoglicerato. En todos estos casos es normal la saturación de oxígeno arterial, y el diagnóstico lo sugiere el hallazgo de una p50 reducida –es decir, aumento de la afinidad por el oxígeno- de la hemoglobina.

La hemoglobina no transporta oxígeno cuando su hierro se halla en estado oxidado. Rara vez los pacientes afectados muestran policitemia, pero en los casos en que así ocurre el aumento de la masa corpuscular es probablemente consecuencia de un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de disociación del oxígeno más que de desaturación de oxígeno arterial. Por último, la hipoxia de los tejidos puede ser causada por sustancias que provocan daño de los tejidos.

Producción inadecuada de eritropoyetina. El aumento de la producción de eritropoyetina inadecuada para la saturación de oxigeno arterial de la sangre periférica, es causa ocasional de policitemia. Dado que la fuente principal de eritropoyetina en el adulto es el riñón, se la encuentra más comúnmente con lesiones renales, que incluyen quistes, hipernefroma, hidronefrosis y luego de transplantes de riñón. También se ha encontrado en asociación con ciertos tumores extrarenales como hepatoma hemangioma cerebeloso y mioma uterino. Es objeto de considerable debate si la asociación con este ultimo tumor es consecuencia de la alteración de la función renal pro compresión de los uréteres debido a la gran masa tumoral en la pelvis, o si estos tumores secretan en realidad eritropoyetina. Pruebas recientes sugieren que, probablemente el ultimo mecanismo es el mas importante. Se ha comunicado en algunas ocasiones policitemia en pacientes con feocromocitomas, adenomas productores de aldosterona, o como parte del síndrome de Cushing. También se produce en pacientes que recibieron dosis considerables de andrógenos por enfermedad maligna o en asociación con tumores secretores de andrógeno.

Finalmente existen registros de policitemia en familias o en individuos en los que se han descartado causas genéticas obvias como la presencia de hemoglobinas anormales. Los estudios de estos pacientes incluyendo los ensayos para la determinación de eritropoyetina y los ensayos de colonias in vitro, han sugerido una variedad de mecanismos responsables del aumento de la producción de eritrocitos. Estos mecanismos incluyen un excesos de producción primaria de eritropoyetina lo que permite suponer la existencia de una anormalidad a nivel del mecanismo de retroalimentación por el cual la oxigenación determina una reducción de la producción de eritropoyetina. Otros casos parecen ser la consecuencia de anormalidades proliferativas de los precursores eritroides es decir de una respuesta anormal a la eritropoyetina.

II.-POLICITEMIA RELATIVA

Policitemia relativa, es por definición un estado en el cual la masa corpuscular es normal pero existe una contracción del volumen plasmático. Puede ser producida por cualquier causa de deshidratación y se observa con frecuencia en pacientes tratados con exceso de diuréticos.

Existe una forma sumamente interesante y común de policitemia relativa denominada "policitemia de stress" que representa más de la mitad de los casos derivados a departamentos de hematología con el diagnostico de "policitemia". Los individuos afectados tienen una masa corpuscular normal o en el limite superior de lo normal, con volumen plasmático reducido. Existen considerables variaciones del hematocrito de un día a otro y no se ha demostrado anomalía definida alguna de la homeostasis de líquidos orgánicos.

Este tipo de anomalía hematología se observa a menudo en hombres de edad media ansiosos, con exceso de peso y ligeramente hipertensos. Al parecer hay mayor incidencia de angina y claudicación en este grupo de pacientes. Se ha criticado la manera en que se obtuvieron estos datos y la validez de la asociación entre la policitemia de stress y estos otros trastornos.

No se encuentran hallazgos hematológicos anormales con excepción de la aparente policitemia y no hay evidencias de que el hematocrito elevado por si solo sea peligroso. Una alteración descripta durante muchos años en la literatura con el nombre de síndrome de Gaisbock describe la asociación de policitemia e hipertensión y es, casi con seguridad una forma de policitemia de stress.

Existe un interés considerable en determinar la importancia de las policitemias relativas o de los valores de la masa eritrocitaria en los limites superiores del o normal. Este problema ha sido puesto de manifiesto por estudios epidemiológicos que han demostrado que un nivel de hemoglobina en los limites normales superiores parecería ser un factor determinante de la incidencia de accidentes vasculares. Además en pacientes con policitemia vera se observa un riesgo incrementado de enfermedad vascular obstructiva, incluso en aquellos que muestran un hematocrito que puede ser considerado en los valores superiores normales (40 a 50%). El interrogante que aun no ha sido resuelto un hematocrito o un valor de sujetos normales que presentan un hematocrito o un valor de hemoglobina en los limites superiores normales también se encuentran en situación de riesgo de desarrollar una enfermedad vascular oclusiva y si este fuere el caso saber si la reducción del hematocrito podría tener algún valor terapéutico.

Autor: OSCAR F. CANSECO F.

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